Tím Vyššia rada pre vedecký výskum (CSIC) prostredníctvom Katalónskeho inštitútu pokročilej chémie (IQAC) navrhol monoklonálna protilátka schopná neutralizovať toxín najnebezpečnejšia z nemocničných baktérií, ktorá najviac znepokojuje Svetovú zdravotnícku organizáciu: Pseudomonas aeruginosaTáto baktéria, veľmi bežná v zdravotníckych zariadeniach, si vyslúžila označenie „superbaktéria“ vďaka svojej schopnosti odolávať väčšine dostupných antibiotík.
Nová protilátka, tzv. monoklonálna protilátka 122Nesnaží sa priamo zničiť mikroorganizmus, ale blokovať pyocyanínkľúčový toxín, ktorý oslabuje obranyschopnosť pacienta a podporuje vznik závažných infekcií. Tento prístup, známy ako antivirulenčná stratégia, sa zvažuje ako možný spôsob znížiť používanie antibiotík klasiky a obmedziť vznik nových rezistencií, čo je problém, ktorý už roky vyvoláva poplach v nemocniciach v Španielsku a v celej Európe.
Baktéria, ktorej WHO uprednostňuje, a zmena stratégie
La Pseudomonas aeruginosa Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) ho zaradila medzi najproblematickejšie patogény na svete kvôli jeho... mimoriadna schopnosť prispôsobiť sa a môže viesť k multiliekovej rezistencii. Je spojená s infekciami dýchacích ciest, močových ciest alebo pooperačných rán, najmä u ľudí s oslabeným imunitným systémom alebo u tých, ktorí sú dlhodobo hospitalizovaní.
V tejto súvislosti toxín pyocyanín hrá ústrednú úlohu: táto molekula poškodzuje bunky imunitného systémuMení zápalovú reakciu a umožňuje infekcii pretrvávať a zhoršovať sa. Neutralizácia tohto toxínu je preto nepriamym spôsobom, ako znížiť účinnosť baktérií bez toho, aby sa na ne priamo útočilo, čo robia tradičné antibiotické liečby a čo z dlhodobého hľadiska podporuje selekciu ešte rezistentnejších kmeňov.
Výskumník z IQAC-CSIC Lluïsa Vilaplana Pamätajte, že veľká prispôsobivosť týchto superbaktérií si vyžaduje naliehavú „podporu nových terapeutických stratégií“, ktoré umožňujú znížiť počet multirezistentných kmeňov a spomaliť progresiu infekcií. Táto priorita je obzvlášť zrejmá na jednotkách intenzívnej starostlivosti a iných nemocničných službách, kde sa koncentrujú zraniteľní pacienti.
Práca, publikovaná v časopise Farmakológia a translačná veda ACS, dokonale zapadá do tejto zmeny paradigmy: prístup antivirulencia Cieľom nie je eliminovať baktérie, ale zneškodniť ich hlavné útočné zbrane. Tým sa znižuje selektívny tlak spojený s intenzívnym používaním antibiotík, ktoré je jednou z hnacích síl globálnej krízy antibiotickej rezistencie.
Ako funguje monoklonálna protilátka mAb122
Skupina Nanobiotechnológie pre diagnostiku IQAC-CSIC vygenerovala v roku experimentálne modely myší špecifická monoklonálna protilátka, nazývaná monoklonálna protilátka 122Monoklonálna protilátka je proteín vyrobený v laboratóriu ktorý s veľkou presnosťou rozpoznáva jednu cieľovú molekulu; v tomto prípade pyocyanín. Táto presnosť umožňuje vysoko selektívne blokovanie jeho toxického účinku.
Po získaní bola protilátka testovaná na makrofágové kultúrymAb122, kľúčový typ buniek imunitného systému, bola vystavená rôznym koncentráciám bakteriálneho toxínu. Výsledky naznačujú, že mAb122 znižuje poškodenie buniek spôsobené pyocyanínom a významne zlepšuje prežitie týchto obranných buniek.
Okrem toho, keď bola protilátka podaná bez prítomnosti toxínu, neboli pozorované žiadne toxické účinky Tieto účinky možno pripísať samotnej monoklonálnej protilátke mAb122, čo je relevantné zistenie pre budúce predklinické a klinické štúdie. Táto absencia toxicity je jednou zo základných požiadaviek pred začatím štúdií na kompletných zvieracích modeloch a následne na ľuďoch.
Výskumník Pilar MarcoVedúci tímu, ktorý viedol štúdiu, trvá na tom, že cieľom nie je zabiť baktérie, ale deaktivovať jeho mechanizmy virulencieJeho „odzbrojovaním“ sa pacient chráni a zároveň sa zabráni silnému evolučnému tlaku, ktorý vyvíjajú širokospektrálne antibiotiká, kde prežívajú najodolnejšie varianty.
Výhody antivirulencie oproti klasickým antibiotikám
Antivirulenčné terapie, ako napríklad tá, ktorá je navrhnutá s protilátka mAb122Odlišujú sa od konvenčných liečebných postupov, pretože Nenapádajú životaschopnosť baktérií.Namiesto toho sa zameriavajú na špecifické faktory virulencie, v tomto prípade na toxín pyocyanínu. Tým, že sa nepokúšajú mikroorganizmus eradikovať, sa znižuje biologická motivácia baktérií vyvíjať mutácie, ktoré ich chránia pred liekom.
Tento typ prístupu má niekoľko potenciálne klinické výhodyNa jednej strane by to mohlo umožniť používanie antibiotík iba v nevyhnutných prípadoch alebo v nižšie dávkyTo znižuje riziká spojené s dlhou a intenzívnou liečbou. Okrem toho sa znižuje pravdepodobnosť vzniku nových. multirezistentné kmene, jeden z najväčších problémov verejného zdravia v Európe.
V praxi by sa liečba založená na mAb122 považovala za doplnkový nástroj a nie ako úplná náhrada antibiotík. Cieľom by bolo chrániť imunitné bunky a udržať virulenciu infekcie pod kontrolou, čím by sa imunitnému systému pacienta – a v prípade potreby aj iným liekom – poskytol čas na zvládnutie klinického obrazu.
Autori štúdie zdôrazňujú, že tento typ terapie by mohol byť obzvlášť užitočný pri hospitalizovaných pacientov s vysokým rizikom infekcie Pseudomonas aeruginosa, ako sú ľudia s chronickými respiračnými ochoreniami, pacienti s rakovinou alebo ľudia podstupujúci zložité chirurgické zákroky.
Účinky na zápalovú reakciu a ďalšie kroky
Okrem analýzy priameho poškodenia imunitných buniek tím IQAC-CSIC vyhodnotil, ako ich protilátka ovplyvnila. mAb122 na zápalovú odpoveďPyocyanín mení produkciu rôznych cytokínov, molekúl, ktoré regulujú komunikáciu medzi bunkami imunitného systému a intenzitu zápalu.
Testy ukázali, že protilátka upravil niektoré z týchto úrovní cytokínov, čo naznačuje, že blokovanie toxínu by mohlo mať významný vplyv na to, ako telo zvláda zápal počas infekcie. Výskumníci však zdôrazňujú, že na úplné pochopenie týchto variácií a určenie, či je možné túto zápalovú reakciu upraviť priaznivým spôsobom, sú potrebné ďalšie štúdie.
Zatiaľ sú dosiahnuté výsledky vo fáze in vitroTeda v bunkových kultúrach a experimentálnych laboratórnych modeloch. Ďalším krokom bude prenos tejto stratégie do štúdií. in vivo na zvieracích modeloch, čo je nevyhnutné na posúdenie bezpečnosti aj účinnosti protilátky v celých organizmoch pred zvážením jej klinických skúšok na ľuďoch.
Ak sa údaje potvrdia, prístup s mAb122 by sa mohol etablovať ako komplementárny terapeutický prístup vzhľadom na infekcie spôsobené baktériami rezistentnými voči viacerým liekom, čo je obzvlášť dôležité pre európske systémy zdravotnej starostlivosti, ktoré už roky varujú pred nárastom prípadov rezistentných patogénov v nemocničnom prostredí.
Týmto vývojom prispieva skupina Nanobiotechnológie pre diagnostiku v IQAC-CSIC ďalším dielikom do skladačky v boji proti superbakteriám: monoklonálna protilátka navrhnutá v Španielsku ktorý deaktiváciou pyocyanínového toxínu Pseudomonas aeruginosaJeho cieľom je posilniť obranyschopnosť pacienta, umožniť racionálnejšie používanie antibiotík a otvoriť dvere špecifickejším a bezpečnejším terapiám proti infekciám, ktoré v súčasnosti predstavujú v nemocniciach vážny problém.